伤害出众的武器主要集中在几类特定的传奇或不朽品质装备上。近战领域武士刀觉以其极高的暴击伤害被视为天花板级别的选择，其暴击效果能瞬间秒杀敌人。远程方面狙击枪冰爆凭借穿墙与消音特性成为暗杀利器，智能步枪类星体则以其大弹匣和高额穿透伤害擅长攻坚，技术武器寡妇制造者作为步枪拥有卓越的穿甲能力。而动能武器通常拥有较高的基础伤害，射击手感扎实，像寡妇制造者这样的技术步枪也能通过蓄力射击实现可观的单体伤害。
这些高伤害武器的获取途径通常与关键任务深度绑定。武士刀觉需要在主线任务偷货中登顶绀碧大厦100层才能获取。狙击枪冰爆通常通过完成恶土区域的特定NCPD警用频道事件或相关支线任务解锁。类星体智能步枪则需要完成特定高难度任务，更适合游戏后期。技术步枪寡妇制造者可通过支线任务死城击败敌人获得，一旦错过可能无法重复获取。对于游戏前期，鸡尾酒棒是一把伤害不错的过渡用近战武器，在任务高级动物中云顶的化妆间桌上即可找到。
要完全发挥这些武器的伤害潜力，必须结合角色构建进行技能与义体的搭配。使用以觉为代表的近战武器，需要将镇定属性点高并解锁相关终极技能来堆叠暴击率，实现刀刀暴击，同时搭配斯安威斯坦时停操作系统来获得输出窗口。对于狙击枪等潜行武器，则需要搭配黑客技能先瘫痪敌人，再实现精准点名。使用类星体或寡妇制造者进行火力压制时，肉体或技术流派的加点能显著提升其伤害表现。为武器搭配合适的义体也至关重要，例如光学植入体提升精度，皮下护甲增加生存能力，而特定的操作系统能改变战斗节奏。
获得武器后，进一步的升级与改造是提升其伤害上限的关键。许多不朽武器拥有更高的成长潜力，可以通过制作界面使用图纸和材料将其升级至传说品质，这需要提前规划并收集大量素材。升级系统包括强化基础属性、改装部件以及添加插件，例如为狙击枪和手枪安装暴击伤害插件收益很高，为冲锋枪和突击步枪安装射速插件则能提升持续伤害。部分武器改造甚至可以改变其功能，比如获得穿甲弹药或非致命效果。合理利用工作台进行武器升级、零件更换和插件装配，能让武器的输出能力更上一层楼。
