永劫无间的武器系统非常丰富，主要分为近战武器和远程武器两大类。游戏的核心战斗机制建立在类似石头剪刀布的三角克制关系之上：普通攻击能够打断振刀架势，振刀可以克制霸体攻击，而霸体攻击又能压制普通攻击，需要玩家在实战中快速判断和反应。
近战武器里，长剑以其较远的攻击距离和良好的机动性成为新手的热门选择。它的蓄力攻击可以释放剑气，在中距离牵制对手，但伤害相对普通且容易被敌方振刀反弹。太刀则以快速的攻击速度和灵活的连招著称，核心技能百裂斩能在前方造成多段斩击伤害，但攻击范围较窄，容易被拉开距离。阔刀则是一种重型武器，伤害非常高且攻击范围广，尤其在狭小空间如城战中效果显著，不过出招速度较慢，对时机把握要求较高。
其他近战武器如长枪和匕首各有特色。长枪攻击范围较广，可以利用升龙技能将敌人挑飞后衔接连招，适合在追击时使用。匕首依赖灵活的位移和快速连击，但需要较高操作技巧。对于新手玩家，建议先从像阔刀或太刀这样易于上手的武器开始练习。
远程武器为战斗提供了更多策略选择。弓箭具有极远的射程和很高的伤害，蓄力后能一箭爆头，但射速较慢，需要精准瞄准。鸟铳则提供更平衡的远程输出，而火适合在混战中造成范围伤害。需远程武器在敌方使用飞索突脸时容易陷入被动，因此多用于偷袭或远程消耗。
掌握基础连招至关重要。太刀可以通过滑步蓄力接近敌人，并结合平A打出流畅连击。阔刀则强调利用蓄力攻击的爆发力，配合地形如墙角可以限制敌人闪避空间。远程武器的辅助瞄准功能可以降低操作难度，玩家在设置中开启后能自动对准敌人方向。游戏的武器玩法还涉及身法操作，如滑步蓄力可以在奔跑中快速位移，用于追击或逃跑。短闪避能快速规避伤害，而钩锁系统允许玩家在战斗中灵活移动，甚至实现空中连击。
