游戏内提供了多个难度等级，从最低的开拓者到最高的神级，它们之间的主要区别在于电脑AI对手的智能程度、资源获取的难易以及对手给你的压力大小。作为萌新，首要目标是熟悉游戏庞杂的基础机制，比如如何建设城市、发展科技、招募军队以及进行外交互动，而不是一上来就挑战高难度从而产生挫败感。绝大多数建议都认为，从最低或次低的难度开始是最稳妥的选择。在这个难度下，系统会给你一些资源加成，敌对文明的侵略性较弱，让你有充足的时间和宽松的环境去摸索，即使犯了错误也有空间进行弥补和调整。
开拓者或酋长难度是专为新手设计的入门阶梯。在这两个难度下，AI对手的扩张欲望和军事威胁都处于很低的水平，同时你在资源获取和生产效率上还能获得一些隐形的好处。这能让你把精力集中在熟悉操作上：你可以安心地派遣侦察兵探索地图，慢慢研究科技树和文化政策，尝试建立不同的区域，而不必时时刻刻担心被强大的邻居宣战。你会对如何平衡食物、生产力、金币和科技值有初步的体会，明白怎样让城市人口增长，以及为什么有些地形更适合建立学院或圣地。这个学习过程至关重要，因为文明6是一款极其注重长期规划和资源管理的策略游戏，前期打好基础，后期面对复杂局面时才能游刃有余。
当你在一两局低难度游戏中，能够顺利地将自己的文明从远古时代发展到中世纪甚至工业时代，并且对基本流程不再感到陌生时，就可以考虑将难度提升一级到王子难度。王子难度被视为游戏设计上的一个平衡点，在这个难度下，你和AI将处于完全平等的起跑线上，系统不再给你额外的开局资源加成，但AI也不会获得过高奖励。这是一个理想的过渡阶段，可以检验你之前学到的基础知识是否扎实。你需要更认真地规划城市的选址，更高效地利用每一个工人来改良地块，更谨慎地处理与其他文明和城邦的外交关系。通过王子难度的锻炼，你会更深刻地理解游戏的核心策略循环，并开始思考为了达成某种胜利方式（如科技或文化胜利）需要进行哪些针对性的布局。
至于国王及以上的更高难度，如君主、不朽乃至神级，则强烈不建议萌新在入门阶段尝试。从国王难度开始，AI对手会获得显著的系统性加成，它们在科技研发、生产力、资金积累等方面都拥有巨大优势，并且外交态度会变得更加现实和富有侵略性。高难度下的游戏体验与低难度截然不同，它要求玩家对游戏机制有极深的理解，能够精确计算每一步的收益，熟练运用诸如尤里卡和鼓舞来加速研发，并制定非常激进的前期发展或防御策略。对于新手而言，过早踏入高难度很可能因为发展速度远远落后于AI，或遭遇早期突袭而失败，这不仅影响游戏乐趣，也可能阻碍你对游戏整体架构的理解。这些挑战更适合在你积累了大量经验后再去征服。
